研究背景：心源性猝死（SCD）在心血管疾病中引起的死亡率居高不下，其中恶性室性心律失常是其主要成因。此类心律失常源于心肌在结构或功能压力下的电生理及结构重塑。现有研究显示，线粒体功能障碍与心律失常之间存在密切关联；ATP合成的减少和ROS水平的增加会导致细胞及离子功能的异常，从而引发各种心律失常。ROS通过氧化作用激活钙调素依赖性激酶II（CaMKII），进一步诱发心律失常。有研究指出，Pak1激活的信号通路能够保护心肌细胞免受缺血和肥大应激的损伤，这使得其在改善心律失常方面具有重要的临床应用潜力。新近发现，Pak2在心脏的细胞稳态调节中扮演着关键角色，它在离子通道活性、钙处理及心脏收缩中的作用至关重要。心脏特异性Pak2缺失的小鼠在内质网应激或压力超负荷下表现出内质网应激反应缺陷及心脏功能障碍，相关基因芯片分析揭示此现象涉及IRE1/XBP1信号通路。此外，促使Pak2活化可改善内质网功能、心脏性能并减少细胞凋亡，进而预防心力衰竭。这些发现表明Pak2在心脏肥厚过程中具有显著的保护作用。目前缺乏Pak2在心脏损伤及线粒体氧化应激中的直接保护证据。基于此，西南医科大学的谭晓秋教授、雷鸣教授和张春祥教授团队在《Advanced Science》杂志上发表了题为《P21-Activated Kinase 2 as a Novel Target for Ventricular Tachyarrhythmias Associated with Cardiac Adrenergic Stress and Hypertrophy》的文章，揭示Pak2在心脏的肾上腺素应激和肥厚相关室性心律失常中的关键作用，提示Pak2是开发新型有效抗心律失常药物的潜在靶点。

研究方法：本研究采用高分辨荧光标测（optical mapping）技术，比较Langendorff灌注的Pak2缺失小鼠（Pak2cko）和对照组（Pak2f/f）心脏及心肌细胞的电生理指标变化，包括动作电位持续时间（APD）、钙转运（CaT）等。此外，对不同组小鼠心脏的电交替、异位搏动及折返激动现象进行监测。

研究结果：第一，Pak2缺失破坏钙离子的稳态，增加室性心律失常的易感性。在急性异丙肾上腺素诱导的心脏肾上腺素能应激及慢性TAC导致的心室肥厚的背景下，Pak2信号传导对心室致心律失常的保护作用得到了 esclarecimento。通过对比Pak2缺失小鼠（Pak2cko）与对照组在有无TAC应激的情况下心脏电稳定性及钙处理情况，结果显示，正常状态下两组小鼠的部分心电指标相似，但Pak2cko小鼠QT间期显著延长；在急性异丙肾上腺素应激下，Pak2cko小鼠的室性心动过速发生率更高；经过5周的TAC处理后，Pak2表达下调，Pak2缺失的TAC小鼠心脏肥厚和功能障碍更加严重，室性异位搏动与电压依赖性快速心律失常（VT/VF）的发生次数增加，且由于Pak2缺失和TAC刺激的联合作用，生存率显著降低。

第二，Pak2的过表达能够缓解异丙肾上腺素或TAC诱导的心律失常。研究者构建了心脏特异性过表达野生型Pak2的小鼠模型（Pak2ctg）。超声心动图显示此模型与对照组小鼠的心脏功能正常。经过异丙肾上腺素刺激后，Pak2ctg小鼠的室性心律失常发生率及持续时间显著低于对照组；在进行7周TAC处理的情况下，对照组小鼠室性异位搏动频率大幅增加，而Pak2ctg/TAC组小鼠的室性异位搏动频率则显著降低，表明Pak2的激活抑制了压力超负荷引起的心肌肥厚。

第三，单个Pak2缺失心室肌细胞显示出异常的钙离子动态变化。在急性异丙肾上腺素及慢性TAC刺激下，Pak2缺失的肌细胞相比于相应的对照组呈现更高的自发Ca2+瞬变（SCT）和Ca2+振荡（CO）的发生率，同时Pak2缺失的TAC组心肌细胞Ca2+瞬变衰减时间常数明显延长。

第四，Pak2缺失小鼠心脏中存在线粒体生物合成缺陷及氧化磷酸化的异常。通过蛋白质组学与磷酸化蛋白质组学分析，发现Pak2缺失对心脏氧化磷酸化相关代谢途径的影响显著，显示出Pak2缺失加重TAC诱导的氧化应激。

第五，NOX4/ROS介导的CaMKII信号通路在Pak2的心脏保护作用中发挥重要作用。电生理实验表明Pak2缺失小鼠心脏中NOX4显著增加，而其相关的ox-CaMKII、p-CaMKII及ROS水平高于其他组，表明Pak2基因敲除加剧了心脏对异丙肾上腺素刺激的反应。

第六，Pak2的过表达能够修复异丙肾上腺素及TAC诱导的线粒体损伤，进一步证实Pak2的保护特性。在与Pak2缺失小鼠对照的研究中，Pak2过表达小鼠降低了ROS生成，减轻了TAC引起的线粒体变化。

第七，Pak2激活剂JB2019A在减少急性异丙肾上腺素刺激及慢性TAC诱导的心肌肥厚和心律失常方面展现出积极效果。这一小分子激活剂能够结合Pak2的自抑制结构域，诱导Pak2的构象改变，显著增强其激活形式。在急性肾上腺素及TAC应激条件下，JB2019A的激活有效减少了心律失常发生率。

结论：综上所述，本研究首次揭示了Pak2在心脏应激及肥厚相关室性心律失常中的重要保护作用。Pak2通过调节线粒体功能和ROS生成，维持细胞内钙稳态，从而显著减少心律失常的发生风险。Pak2的激动剂JB2019A的开发为未来抗心律失常药物的研发指明了新方向，展示了尊龙凯时在心血管疾病研究中的重要性与前瞻性。